Multi-SIM助力基础医学研究取得创新性进展
文章摘要
01
2024年，中山大学生命科学学院基因功能与调控重点实验室张雁课题组发表了题为“Osteosarcoma stem cells resist chemotherapy by maintaining mitochondrial dynamic stability via DRP1”的研究型论文，揭示了骨肉瘤干细胞通过DRP1维持线粒体动态稳定性抵抗化疗的相关机制。
背景知识
02
骨肉瘤（Osteosarcoma）是一种高度恶性的骨原发性肿瘤，目前可以通过化疗药物进行治疗，但骨肉瘤对化疗药物的耐药性是治疗失败的主要原因之一，因此研究化疗耐药机制对于提高治疗效果具有重要意义。骨肉瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新和分化能力的细胞亚群，在肿瘤的发生、发展和转移中具有重要作用。线粒体动态的失调与多种疾病（包括肿瘤）的发生有关。DRP1（Dynamin-related protein 1）是一种GTP酶，主要参与线粒体分裂过程，DRP1的活性和表达水平影响线粒体的形态和功能。
图注：该论文对于线粒体形态及分布研究的主要思路图
研究方法
03
本研究使用了细胞培养和处理、基因编辑技术（CRISPR/Cas9或siRNA等）、超分辨显微镜观察线粒体动态、细胞凋亡检测等实验方法得到相关研究结论。
Multi-SIM超分辨成像研究DRP1对线粒体形态的影响
成像结论 1
在Multi-SIM超分辨显微镜下，非骨肉瘤干细胞中线粒体的二维及三维超微结构与分布，能观察到非骨肉瘤干细胞中线粒体的多种形态，包括点状、线性和互连网络形态。
图注：非骨肉瘤干细胞中内线粒体的完整结构和网络分布
成像结论 2
在非骨肉瘤干细胞中，与未治疗组相比，用 CIS（cisplatin） 或 DOX （doxorubicin）处理后，非 OSCs 显示出更高水平的线粒体碎裂和裂变。
图注：非骨肉瘤干细胞在不同处理下线粒体碎裂和裂变的成像结果
成像结论 3
在骨肉瘤干细胞中，与未治疗组相比，用 CIS（cisplatin） 或 DOX （doxorubicin）处理后，骨肉瘤干细胞内的线粒体网络没有表现出明显的变化，整体形态保持稳定。
图注：骨肉瘤干细胞在不同处理下线粒体形态保持稳定的成像结果
成像结论 4
在骨肉瘤干细胞中通过敲除或抑制DRP1的表达，可以破坏线粒体的动态稳定性，线粒体融合事件增多。
图注：骨肉瘤干细胞中，与对照相比，敲除DRP1的表达影响线粒体短棒状形态的成像结果
研究结论
04
本研究发现，骨肉瘤干细胞中DRP1的表达水平较高，且与化疗耐药性呈正相关。DRP1通过维持线粒体的动态稳定性，帮助骨肉瘤干细胞抵抗化疗药物的杀伤作用，是导致化疗耐药性的重要因素。该工作为理解骨肉瘤干细胞的化疗耐药机制提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
关于Multi-SIM
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